9月1日，由貴州百靈申辦、我國(guó)首個(gè)“全科”證候類中藥新藥——“黃連解毒丸”Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭盲會(huì)在天津順利召開，標(biāo)志著該項(xiàng)目進(jìn)入臨床數(shù)據(jù)分析和總結(jié)階段，距離中藥新藥上市申報(bào)更進(jìn)一步。
會(huì)上，黃連解毒丸Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要研究者天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)王保和教授與申辦方代表貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司研發(fā)總監(jiān)夏文共同揭開盲底。原研單位中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所原副所長(zhǎng)邊寶林教授、王宏潔研究員、周嚴(yán)嚴(yán)博士，合同研究組織（CRO）北京博諾威醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司董事長(zhǎng)王昕博士、醫(yī)學(xué)總監(jiān)楊慧銀博士等與該項(xiàng)目相關(guān)的各方共同見證了全部揭盲過程，確認(rèn)盲底保存完整、抽取部分?jǐn)?shù)據(jù)核對(duì)準(zhǔn)確無誤。
揭盲會(huì)后，各位專家就臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告框架、藥品說明書撰寫等進(jìn)行了討論，就藥品說明書“功能主治”“注意事項(xiàng)”等核心內(nèi)容達(dá)成了共識(shí)，為后續(xù)工作開展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。資料顯示，此次黃連解毒丸Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用了獨(dú)特的“中醫(yī)證候+Biomarkers”評(píng)價(jià)方式，將傳統(tǒng)中醫(yī)智慧與現(xiàn)代科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性相結(jié)合，對(duì)我國(guó)“證候類”中藥新藥的評(píng)價(jià)方式產(chǎn)生里程碑式的影響，具有重要的科學(xué)價(jià)值和實(shí)際應(yīng)用意義。
源自清熱解毒第一方國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床研究的中藥“證候類”新藥
黃連解毒丸是由黃連解毒湯全方經(jīng)提?。ㄋ澹┘庸ぱ芯慷傻闹谐伤幫鑴?。其原方黃連解毒湯出自《外臺(tái)秘要》，始載于東晉葛洪的《肘后備急方》，是體現(xiàn)中醫(yī)藥“異病同治”思想和最具代表性的中醫(yī)清熱解毒方劑學(xué)中的經(jīng)典名方，具有清熱瀉火解毒功效，主治實(shí)熱火毒、三焦熾盛之證。該方亦為全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《方劑學(xué)》中清熱解毒第一方。
歷經(jīng)1600多年臨床使用，其常用于口腔潰瘍、急性咽炎、牙齦炎、敗血癥、膿毒血癥、痢疾、肺炎、泌尿系統(tǒng)感染、流行性腦脊髓炎、乙型腦炎及感染炎癥等上百種實(shí)熱火毒證引起的各系統(tǒng)性疾病，是典型的“證候類”藥物。
黃連解毒丸全方由黃芩、黃連、黃柏、梔子四味中藥材組成：方中黃連清瀉心火，主瀉中焦之火，為君藥；黃芩瀉上焦之火，為臣藥；黃柏瀉下焦之火，是為佐藥；梔子通瀉三焦，導(dǎo)熱下行，引邪熱從小便而出，為使藥。這種精煉的配伍方式體現(xiàn)了經(jīng)典名方黃連解毒湯清熱解毒、苦寒直折的特點(diǎn)，能夠有效清除三焦實(shí)熱火毒證。
2013年11月，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所原副所長(zhǎng)邊寶林教授團(tuán)隊(duì)完成黃連解毒丸的臨床前研究，并按原《藥品注冊(cè)管理辦法》“中藥、天然藥物注冊(cè)分類”第6.1.2類新藥，即“來源于古代經(jīng)典名方，主治為癥候的中藥復(fù)方制劑”要求，向CDE提交新藥臨床申請(qǐng)（IND），于2016年12月獲得批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，成為我國(guó)首例獲準(zhǔn)開展臨床研究的主治為證候的中藥新藥。
“中醫(yī)證候+Biomarkers”評(píng)價(jià)方式開創(chuàng)“證候類”中藥新藥臨床療效評(píng)價(jià)先河
自2017年貴州百靈與中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所簽訂《技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同》，順利受讓“黃連解毒丸”項(xiàng)目以來，公司將其列為重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，整合一切優(yōu)勢(shì)資源不斷加大研發(fā)投入，推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程，整個(gè)臨床研究跨越了新冠疫情期，項(xiàng)目組克服重重困難，短短數(shù)年時(shí)間就完成Ⅱ期、Ⅲ期全部臨床試驗(yàn)，現(xiàn)已進(jìn)入收官階段，不僅僅在時(shí)間進(jìn)度上體現(xiàn)了高效性，更在臨床試驗(yàn)規(guī)范性、證候類新藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面體現(xiàn)了專業(yè)性和先進(jìn)性，成為全國(guó)首例完成全部臨床研究的證候類中藥新藥。
長(zhǎng)期以來，“證候類”中藥的研究一直是中藥創(chuàng)新研究的熱點(diǎn)，但評(píng)價(jià)“證候類”中藥新藥的臨床療效依舊是研究難點(diǎn)。近年來，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）相關(guān)政策，在中國(guó)工程院張伯禮院士等專家的親自指導(dǎo)下，中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)為“黃連解毒丸”項(xiàng)目建立起三焦實(shí)熱證和實(shí)熱火毒證的臨床證候診斷及評(píng)價(jià)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，為項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)，也為其他“證候類”中藥的開發(fā)評(píng)價(jià)提供了借鑒和方向。
天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)王保和教授連續(xù)擔(dān)任黃連解毒丸項(xiàng)目Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要研究者。臨床試驗(yàn)均采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方式展開，其中Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組病例數(shù)共240人，旨在探索黃連解毒丸用于實(shí)熱火毒證的有效性作用特點(diǎn)，觀察黃連解毒丸臨床使用的安全性，初步分析有效性和安全性結(jié)果，推薦后續(xù)試驗(yàn)的用藥時(shí)間和適宜人群。
與此同時(shí)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所原副所長(zhǎng)邊寶林教授團(tuán)隊(duì)對(duì)實(shí)熱火毒證患者證候轉(zhuǎn)歸前后的Biomarkers（生物標(biāo)志物）進(jìn)行了系統(tǒng)研究，從上萬個(gè)生物標(biāo)志物中，篩選出近十個(gè)與實(shí)熱火毒證候和臨床療效相關(guān)的Biomarkers，并完成驗(yàn)證。
基于此，2023年2月開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步采用獨(dú)特的“中醫(yī)證候+Biomarkers”評(píng)價(jià)方式，為“證候類”中藥的審評(píng)和構(gòu)建中醫(yī)藥診斷技術(shù)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系提供了方向。該臨床試驗(yàn)共入組840例病例，從百余種符合中醫(yī)實(shí)熱火毒證、三焦熾盛證辨證標(biāo)準(zhǔn)的西醫(yī)疾病中，選擇以急性咽炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、牙齦炎、便秘四種病證為載體進(jìn)行臨床驗(yàn)證，進(jìn)一步評(píng)價(jià)黃連解毒丸治療中醫(yī)實(shí)熱火毒證的有效性、安全性以及作用機(jī)制，為后續(xù)申報(bào)上市提供依據(jù)和支持。
揭盲會(huì)結(jié)束之際，夏文總監(jiān)向與會(huì)專家表示了誠(chéng)摯感謝。他指出，此次揭盲會(huì)的順利召開，是黃連解毒丸新藥研發(fā)進(jìn)程中的重要節(jié)點(diǎn)，為完成全部新藥研究開啟了“倒計(jì)時(shí)”。隨著“三結(jié)合”中藥新藥注冊(cè)審評(píng)體系的不斷完善，在充分運(yùn)用中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合的指導(dǎo)下，“黃連解毒丸”有望實(shí)現(xiàn)我國(guó)“證候類”中藥新藥零的突破，為中藥新藥的守正創(chuàng)新、傳承發(fā)展起到開創(chuàng)性的引領(lǐng)作用。接下來，我們將加快完成新藥上市申報(bào)前的準(zhǔn)備工作，為早日提交新藥上市申請(qǐng)（NDA）創(chuàng)造條件。