8月31日晚間，貴州百靈發(fā)布參股子公司在研項(xiàng)目進(jìn)展公告，賾靈生物近日收到《四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理審查委員會(huì)批件》，同意公司開展“注射用甲磺酸普依司他”治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的有效性和安全性的開放性、多中心Ⅱ期臨床研究。
賾靈生物董事長、首席科學(xué)家陳俐娟教授指出，2022年2月基于Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，國家藥監(jiān)局藥審中心同意注射用甲磺酸普依司他展開單藥治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究，充分說明在單藥治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域急需出現(xiàn)滿足臨床需求的創(chuàng)新藥。
根據(jù)賾靈生物《公司章程》第十七條第八款約定，貴州百靈對賾靈生物今后獲得上市許可的新藥在同等條件下有最終總經(jīng)銷權(quán)，或?qū)樯鲜泄編硇碌睦麧櫾鲩L點(diǎn)。
注射用甲磺酸普依司他（PM）是賾靈生物研發(fā)的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)組蛋白去乙?；敢种苿℉DAC），具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)式，屬于按《藥品注冊管理辦法》化學(xué)藥品注冊分類1類“境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥”開發(fā)的原創(chuàng)新藥。賾靈生物擁有該藥物全球自主知識產(chǎn)權(quán)，已獲得中國、美國、英國、日本、加拿大、韓國、歐亞聯(lián)盟等國家/地區(qū)組織的授權(quán)專利，覆蓋全球主要國家和地區(qū)。
2018年11月和2021年2月，甲磺酸普依司他分別獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的《臨床試驗(yàn)通知書》（IND），獲準(zhǔn)在中國和美國開展臨床研究。獲批適應(yīng)癥為：復(fù)發(fā)或難治性的以B細(xì)胞相關(guān)腫瘤為主的血液系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞急性白血病、T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞急性白血病。
基于注射用甲磺酸普依司他項(xiàng)目Ⅰ期臨床現(xiàn)有數(shù)據(jù)表現(xiàn)，2022年2月，經(jīng)中國國家藥品監(jiān)督管理局溝通，注射用甲磺酸普依司他獲準(zhǔn)直接開展單藥治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的Ⅱ期臨床研究。該項(xiàng)研究于日前順利獲得《四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理審查委員會(huì)批件》，正式進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。
據(jù)悉，此次臨床研究組長單位為四川大學(xué)華西醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，由華西醫(yī)院血液內(nèi)科主任牛挺教授和瑞金醫(yī)院副院長趙維蒞教授共同擔(dān)任主要研究者，展開多中心的注射用甲磺酸普依司他單藥治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤探索性和確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。
彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的一種惡性淋巴瘤類型，屬于侵襲性淋巴瘤。在臨床表現(xiàn)及生物學(xué)上均具有高度異質(zhì)性，可原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外器官，局部會(huì)形成占位效應(yīng)，出現(xiàn)腫塊和壓迫梗阻。同時(shí)腫瘤會(huì)導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)水平升高，引起全身癥狀，如無原因的發(fā)熱、盜汗及體重下降等。數(shù)據(jù)顯示，其全球發(fā)病率占NHL的31%-34%。在中國，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤約占所有NHL的45.8%，在中國和全球分別有20多萬和近100萬存量患者。其在臨床表現(xiàn)及生物學(xué)上均具有高度異質(zhì)性。初發(fā)DLBCL患者經(jīng)R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿及潑尼松）標(biāo)準(zhǔn)一線免疫化療方案治療后，大約60%-70%的患者獲得完全緩解和長期無病生存，但仍有30%-40%的患者面臨復(fù)發(fā)或難治。并且部分難治性患者多為雙表達(dá)（DEL）或雙打擊（DHL）淋巴瘤，屬于高度侵襲性淋巴瘤，這些患者對R-CHOP方案的反應(yīng)不佳，預(yù)后不良，5年的無進(jìn)展生存時(shí)間為18%-39%?？傊?，對于一線治療失敗，尤其是難治性和早期復(fù)發(fā)的DLBCL患者預(yù)后較差，中位總生存時(shí)間僅有5-7月。即便通過二線挽救方案治療獲得完全緩解的復(fù)發(fā)/難治性（relapsed or refractory, R/R）DLBCL患者，隨之接受自體造血干細(xì)胞移植進(jìn)行鞏固治療，其整體治愈率也僅為25%-35%，況且由于年齡、合并癥等因素的影響，50%的R/R DLBCL患者并不適合自體造血干細(xì)胞移植。因此，有必要采用新的治療手段及方法改善R/R DLBCL患者的預(yù)后。
自2017年以來，F(xiàn)DA以突破性療法或快速通道對2個(gè)ADC與多個(gè)藥物聯(lián)合用藥、2個(gè)CAR-T藥物完成Ⅱ期臨床就批準(zhǔn)用于R/R DLBCL治療，并取得50%以上的臨床客觀緩解率（ORR）。其中，CAR-T細(xì)胞療法治療R/R DLBCL的療效最好，但由于不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，CAR-T細(xì)胞療法并不適合所有R/R DLBCL患者。盡管還有其它新藥批準(zhǔn)用于臨床，仍未能改善大部分R/R DLBCL患者的預(yù)后，仍不能滿足大部分R/R DLBCL患者的需求，因此新藥研究仍是熱點(diǎn)之一。
組蛋白去乙?；敢种苿℉istone deacetylase inhibitor，HDACi）是一種表觀遺傳學(xué)的調(diào)控藥物。迄今為止，全球已經(jīng)有5種HDACi被美國或中國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床。除諾華的帕比司他（Panobinostat）批準(zhǔn)聯(lián)用硼替佐米、地塞米松治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤外，其余4種藥物均被批準(zhǔn)用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療，尚無一款HDAC抑制劑單藥獲批用于R/R DLBCL的治療。截至目前，全球唯一一款單藥治療R/R DLBCL獲批上市的藥物，是2020年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過快速通道審評的靶點(diǎn)為核輸出蛋白抑制劑的藥物——塞利尼索片。研究數(shù)據(jù)顯示，塞利尼索片治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的客觀緩解率（ORR）僅為29%。而不同于以往已上市的HDAC泛抑制劑，注射用甲磺酸普依司他屬于高效Class Ⅰ和Ⅱb類HDAC選擇性抑制劑，且酶抑制活性遠(yuǎn)高于同靶點(diǎn)上市藥物，可避免對Ⅱa和Ⅳ亞型抑制引起的毒性。據(jù)陳俐娟教授介紹，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)安全劑量下，注射用甲磺酸普依司他顯示出了對復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）較好的療效。截至目前，最新數(shù)據(jù)顯示，其單藥治療的客觀緩解率達(dá)到60%。
值得一提的是，今年5月，我國已經(jīng)批準(zhǔn)塞利尼索片上市，與地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤。因此，截至目前，我國還沒有一款單藥治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的藥物上市。同時(shí)，塞利尼索片費(fèi)用高達(dá)2500元/片，按照每周服用兩次、一次1片計(jì)算，患者每月至少需要花費(fèi)20000元。據(jù)此來看，注射用甲磺酸普依司他市場前景較為廣闊。
公告顯示，賾靈生物計(jì)劃根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，積極爭取申報(bào)突破性療法，為復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者提供更優(yōu)化的治療方案。相關(guān)負(fù)責(zé)人同時(shí)透露，甲磺酸普依司他項(xiàng)目首選適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，未來還將向其他腫瘤治療賽道探索和布局，采用單藥或聯(lián)用策略探索治療復(fù)發(fā)難治外周T細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、晚期實(shí)體腫瘤等其他適應(yīng)癥的治療。
作為該項(xiàng)目Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)牽頭研究者，四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科主任牛挺教授表示，“在Ⅰ期臨床試驗(yàn)期間，我們曾收治過既往暴露過西達(dá)本胺和自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或難治的彌漫大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤患者，通過注射用甲磺酸普依司他治療后都取得了比較良好的客觀緩解，部分達(dá)到完全緩解，同時(shí)穩(wěn)定性良好。我們有依據(jù)相信，該藥未來可期，希望盡快完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，惠及更多目前臨床上未被滿足需求的復(fù)發(fā)或難治淋巴瘤患者！”